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什么是后生元？

2021年，國際益生菌和益生元科學(xué)協(xié)會(ISAPP)將后生元制劑定義為“對宿主健康有益的無生命的微生物和/或其成分的制劑”。這種后生元的定義要求滅活微生物的全部或部分存在，包括或不含代謝最終產(chǎn)物。ISAPP鼓勵(lì)在任何監(jiān)管類別、伴侶或生產(chǎn)動物以及植物或人類健康的體部位使用后生元制劑。

關(guān)于這些對宿主健康有益的無生命的微生物和/或其成分的制劑，科學(xué)界還提出了一些其他相關(guān)術(shù)語，如非活性益生菌（non-viable probiotics）、熱滅活益生菌（heat-inactivated probiotics）等等。隨著人們對益生菌研究的越來越深入，我們發(fā)現(xiàn)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中可以看到（圖1），越來越多地傾向于使用術(shù)語后生元（Postbiotics）。

圖1 在已發(fā)表的文獻(xiàn)中越來越多地使用術(shù)語后生元（Postbiotics）

后生元的優(yōu)勢

安全性高

后生元制劑與與益生菌相比具有更好的安全性，因?yàn)樗鼈兯奈⑸镆呀?jīng)失去了復(fù)制的能力，因此不能導(dǎo)致益生菌使用的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如菌血癥或真菌血癥。益生菌活菌的安全性問題已經(jīng)引起人們的關(guān)注，研究報(bào)道，活菌的基因突變、非正常部位轉(zhuǎn)移以及耐藥性基因的產(chǎn)生都可能增加菌體致病的風(fēng)險(xiǎn)，特別是針對免疫力低下或免疫缺陷的病人，服用益生菌活菌制劑極易出現(xiàn)病理反應(yīng)。

穩(wěn)定性高

拿使用最為廣泛的乳酸菌為例，乳酸菌活菌對保存和運(yùn)輸條件以及保質(zhì)期有嚴(yán)格的要求，目前市場上大部分活菌益生菌均需在低溫（4℃）下運(yùn)輸和保存，保質(zhì)期也僅為幾天至十幾天。另一方面其進(jìn)入消化道內(nèi)，很容易受到胃酸、膽汁及消化酶等的影響，不能到達(dá)腸道發(fā)揮作用。相比較而言，滅活乳酸菌不受環(huán)境溫度影響，具有耐高溫的特性，能順利進(jìn)入宿主腸道并黏附于腸道上皮，競爭排斥致病微生物，從而保護(hù)腸道。

便捷性

在使用過程中，后生元制劑對菌的數(shù)量沒有限制。而活菌制劑通常須達(dá)到一定數(shù)量的活菌數(shù)才可發(fā)揮療效。有研究指出使用益生菌活菌時(shí)，要獲得預(yù)期的結(jié)果，食品中活菌最低添加數(shù)量在10⁶ CFU/g或最低平均日攝入量為10⁸ CFU/g，以補(bǔ)償活菌在通過胃腸道過程中的消耗，能夠提供足夠活細(xì)胞定植于宿主腸道。然而若過量添加又可能引起一些不良反應(yīng)，因此益生菌活菌制劑使用量較難控制。

協(xié)同作用

活菌制劑不能和抗生素聯(lián)用，抗生素在殺死致病菌的同時(shí)也會殺滅益生菌活菌，導(dǎo)致宿主正常菌群失調(diào)，引發(fā)一系列不良反應(yīng)。后生元制劑可與抗生素、丁酸鹽及其他活菌制劑等合用，不會出現(xiàn)敏感反應(yīng)。

后生元的作用機(jī)理研究

（1） 調(diào)節(jié)常駐微生物群

根據(jù)體內(nèi)研究，后生元制劑中存在的分子，如乳酸和細(xì)菌素，可以具有直接的抗菌活性，也可以間接調(diào)節(jié)微生物群，例如通過攜帶乳酸，乳酸可被微生物群的某些成員消耗，從而產(chǎn)生短鏈脂肪酸和丁酸，它們具有有益的功能。如果后生元中提供粘附素（如菌毛和凝集素），便會通過與常駐微生物競爭粘附位點(diǎn)從而調(diào)節(jié)腸道常駐微生物群。

（2） 增強(qiáng)上皮屏障功能；

研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)上皮屏障功能的活性可由后生元中的某些分泌蛋白介導(dǎo)，如分泌蛋白Msp1/p75和Msp1/p40等。此外，雙歧桿菌物種的衍生物胞外多糖可以通過尚未定義的信號機(jī)制減少炎癥，促進(jìn)屏障功能。越來越多的證據(jù)表明，如果在后生元制劑中存在足夠的水平的短鏈脂肪酸，有可能改變上皮屏障功能并防止脂多糖-誘導(dǎo)的破壞。例如，醋酸(0.5mM)、丙酸(0.01mM)和丁酸(0.01mM)，無論是單獨(dú)或聯(lián)合使用，都被證明可以增加體外Caco-2腸上皮細(xì)胞的經(jīng)上皮阻力，并刺激緊密連接的形成。在另一項(xiàng)研究中，在Caco-2細(xì)胞系中，丁酸通過組蛋白乙酰化激活脂氧合酶來改變緊密連接的通透性。

（3） 調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)；

免疫調(diào)節(jié)活性通常由各種微生物相關(guān)分子模式與特定免疫受體的相互作用來發(fā)揮作用，例如 Toll  樣受體  (TLR)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)  受體和 C型凝集素，導(dǎo)致各種細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑的表達(dá)。研究表明，后生元中的脂磷壁酸與 TLR2或TLR6相互作用調(diào)節(jié)免疫活性；肽聚糖或其衍生的胞肽與NOD2相互作用調(diào)節(jié)免疫活性；此外，據(jù)報(bào)道，益生菌代謝物如乳酸，可以通過腸道CX3CR1⁺細(xì)胞的GPR31-依賴性樹突突起來介導(dǎo)免疫效應(yīng)。

（4） 調(diào)節(jié)全身代謝反應(yīng)；

后生元制劑中滅活微生物的內(nèi)部和表面的代謝物或酶可以介導(dǎo)調(diào)節(jié)全身代謝反應(yīng)。其中一個(gè)例子是膽鹽水解酶(BSH)。這種微生物酶負(fù)責(zé)膽汁酸的解耦，使進(jìn)一步的微生物生物轉(zhuǎn)化發(fā)生，使整個(gè)循環(huán)膽汁酸池多樣化。膽汁酸一般可以調(diào)節(jié)微生物群的群落結(jié)構(gòu)，并與各種宿主受體相互作用，下游影響一系列宿主的代謝過程，包括葡萄糖、脂質(zhì)、異種生物和能量代謝。另一個(gè)例子是琥珀酸，一種碳水化合物發(fā)酵的細(xì)菌中間體。琥珀酸是一種促進(jìn)腸道糖異生的底物。其他已知的后生元中的宿主代謝調(diào)節(jié)劑還包括益生菌衍生的維生素和短鏈脂肪酸。。

（5） 通過神經(jīng)系統(tǒng)的全身性信號傳導(dǎo)

微生物可以產(chǎn)生各種神經(jīng)活性化合物，這些化合物可以同時(shí)作用于腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并有可能調(diào)節(jié)動物和人類的行為和認(rèn)知功能。這部分后生元成分為一些神經(jīng)遞質(zhì)，如血清素、多巴胺、乙酰膽堿和伽氨基丁酸，以及各種可以與大腦中表達(dá)的受體結(jié)合的化合物（例如吲哚、膽汁酸短鏈脂肪酸等）。其中如果在后生元制劑中有足夠數(shù)量的短鏈脂肪酸，可以刺激腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生血清素，血清素隨后進(jìn)入血液。

圖2 后生元的假設(shè)作用機(jī)制

T4加強(qiáng)型產(chǎn)品采用了乳酸菌滅活技術(shù)，滅活乳酸菌的益生物質(zhì)，即前面所講的后生元，主要包括死菌體(脂磷壁酸、肽聚糖)及其代謝產(chǎn)物(胞外多糖、γ-氨基丁酸、乳酸和維生素等)。

滅活乳酸菌具有吸附毒素和黏附頡頏作用

乳酸菌與霉菌毒素的結(jié)合機(jī)制是細(xì)胞壁肽聚糖與毒素之間的非共價(jià)鍵，滅活處理破壞了乳酸菌細(xì)胞壁的完整性，肽聚糖的交聯(lián)被打破，孔徑增加，因此毒素除了與細(xì)胞壁結(jié)合之外，還可與細(xì)胞壁內(nèi)的原生質(zhì)膜結(jié)合，從而增加乳酸菌噴干粉對毒素的吸附能力。另一方面，乳酸菌噴干粉細(xì)胞壁組分肽聚糖的物理結(jié)構(gòu)及鄰位羥基和羧基并非吸附毒素的主要作用因素，而堿性氨基酸、硫醇和酯類化合物在吸附過程中發(fā)揮重要作用。

滅活乳酸菌具有調(diào)控腸道黏膜屏障功能，增強(qiáng)黏膜免疫

滅活乳酸菌及其代謝產(chǎn)物能直接穿過黏液接觸腸道上皮，刺激免疫細(xì)胞的分泌能力。滅活益生菌及其菌體成分的靶標(biāo)主要是巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。滅活乳酸菌能激活巨噬細(xì)胞并促進(jìn)其分泌多種具有殺死腫瘤功能的細(xì)胞因子（如 TNF-α、IL-6、IL-10 和 IL-12 等），增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫能力。

乳酸菌噴干粉能通過增加炎癥腸道緊密連接蛋白ZO-1 和Claudin1 等的表達(dá)量來提高腸道屏障功能的完整性以緩解腸道損傷。

乳酸菌噴干粉中細(xì)胞壁成分脂磷壁酸與TLR2 結(jié)合后激活下游p38-MAPK 信號通路促進(jìn)黏液分泌，同時(shí)抑制NF-κB及促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-1β和 TNF-α等的表達(dá)以緩解炎癥反應(yīng)，最終改善腸道健康。

「后生元」自2021年被國際益生菌和益生元科學(xué)協(xié)會(ISAPP)定義以來，在人與動物的營養(yǎng)健康領(lǐng)域被得到廣泛研究。寶來利來依托專業(yè)的科研團(tuán)隊(duì)和全球免疫抗感染微生態(tài)創(chuàng)新平臺，以飼料來源、腸道菌群和畜禽健康狀態(tài)為基礎(chǔ)對后生元進(jìn)行綜合評估，理論結(jié)合生產(chǎn)，開創(chuàng)營養(yǎng)免疫抗感染新時(shí)代。